Các nhà nghiên cứu tại Đại học New Mexico (UNM) và Viện Y tế Quốc gia (NIH) đã thành công trong việc phát triển một loại vắc-xin hạ cholesterol hoạt động độc lập với statin. Theo Tiến sĩ Bryce Chackerian, giáo sư khoa di truyền phân tử và vi sinh vật học tại Trung tâm Khoa học Y tế UNM, đây có thể trở thành phương pháp tiếp theo dựa trên vắc-xin nhắm vào PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease) để đưa vào thử nghiệm lâm sàng.

Trong một nghiên cứu với các loài linh trưởng không phải người, vắc-xin đã làm giảm mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) bằng cách nhắm vào hai phần khác nhau của protein PCSK9, tạo ra kháng thể can thiệp vào khả năng điều chỉnh lượng cholesterol trong máu của protein này. Hiệu quả của vắc-xin hai giá mới đã được báo cáo gần đây trên NPJ Vaccines (DOI: 10.1038/s41541-023-00743-6) và Chackerian báo cáo rằng công nghệ này đã được chuyển giao cho một công ty dược phẩm.

Một trong những tiến bộ chính được chứng minh trong nghiên cứu này là khả năng phá vỡ "sự dung nạp miễn dịch" của vắc-xin, cơ chế làm suy yếu hệ thống miễn dịch để tạo ra phản ứng chống lại các kháng nguyên tự thân. Người ta vẫn chưa đánh giá rộng rãi rằng vắc-xin có thể được thiết kế để ức chế một loại protein do cơ thể tạo ra, điều mà hệ thống miễn dịch vốn không muốn làm. Chackerian cho biết bệnh tự miễn dịch thường được coi là xấu, giống như trường hợp viêm khớp dạng thấp và bệnh tiểu đường loại 1.

Nhu cầu thị trường

Chackerian chỉ ra rằng ngay cả việc giảm một lượng nhỏ cholesterol LDL cũng có thể có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng. Mũi tiêm đơn dòng PCSK9 có thể làm giảm mức cholesterol xấu tới 60% và mặc dù giá ban đầu đã giảm hơn một nửa xuống còn khoảng 6.000 đô la mỗi năm, nhưng vẫn cao hơn mức mà một số công ty bảo hiểm sẽ chi trả và hầu hết những người trả tiền túi có thể chi trả. “Với khoảng một phần ba dân số có mức cholesterol LDL cao, hệ thống chăm sóc sức khỏe sẽ phá sản nếu mọi người đều dùng thuốc cản trở sự hoạt động của PCSK9 này, vì vậy có các tiêu chí [đủ điều kiện] thực sự nghiêm ngặt.”

Đối với Chackerian, động lực chính để nghiên cứu vắc-xin PCSK9 là “bệnh tim mạch không chỉ là vấn đề của thế giới thứ nhất... Không có cách nào để tất cả các bệnh nhân ở các nước đang phát triển có khả năng tiếp cận những loại thuốc này vì chi phí của chúng.”

Ngược lại, thuốc statin có giá thành thấp hoặc miễn phí đối với những người được bảo hiểm và có hiệu quả đối với phần lớn dân số, ông nói thêm. Nhưng việc tuân thủ có thể là vấn đề vì mọi người cần nhớ uống thuốc hàng ngày.

Hiệu ứng lâu dài

Trong một nghiên cứu trước đó (Vaccine, DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.09.044), Chackerian và nhóm của ông đã chỉ ra cách vắc-xin dựa trên VLP của họ nhắm vào một vùng của protein PCSK9 làm giảm cholesterol trong một nhóm nhỏ các loài linh trưởng không phải người, "nhưng nó dường như chỉ có tác dụng khi kết hợp với statin", ông nói. Bằng cách nhân đôi thành hai vùng, vắc-xin đã được tối ưu hóa để tự tạo ra hiệu ứng mạnh mẽ, lâu dài.

Ông lưu ý rằng các nghiên cứu tiền lâm sàng liên quan đến những con khỉ khỏe mạnh có mức cholesterol LDL thấp. "Vẫn chưa biết chúng ta sẽ thấy loại hiệu ứng nào ở những người có mức cholesterol LDL cao".

Phương pháp tiếp cận có mục tiêu

Để xây dựng vắc-xin PCSK9 mới, trước tiên các nhà nghiên cứu đã xem xét cấu trúc của protein để xác định các vùng tương tác tích cực với thụ thể LDL, Chackerian nói. Sau đó, họ đưa ra phỏng đoán có căn cứ về hai vùng tốt nhất để hiển thị trên bề mặt của nền tảng vắc-xin.

Chackerian cho biết việc nhắm mục tiêu vào các epitope bổ sung của PCSK9 có thể sẽ tăng cường hiệu quả của vắc-xin hơn nữa, nhưng hai có vẻ là điểm lý tưởng dựa trên phân tích chi phí và lợi ích sơ bộ. Ông nói thêm rằng nhiều hơn không nhất thiết là tốt hơn. Như đã chỉ ra trong các nghiên cứu trước đây, việc gắn kháng thể vào toàn bộ bề mặt của PCSK9 là không đủ để ngăn chặn chức năng của nó vì kháng thể vẫn có thể liên kết với mặt sai của protein.

"Chúng tôi nghĩ rằng... [một] cách tiếp cận nhắm mục tiêu vào phần protein có liên quan quan trọng nhất đến chức năng của nó có lẽ là cách tiếp cận tốt nhất", Chackerian cho biết. "Loại giảm thiểu mà chúng tôi thấy với hai vị trí này đạt kết quả khá khả quan, vì vậy đó là mục tiêu mà chúng tôi hướng tới".

Ông cho biết các nỗ lực phát triển cho đến nay đã gặp ít trở ngại ngoài đại dịch COVID-19, tạm thời hạn chế khả năng tiếp cận khỉ đuôi dài từ các trung tâm nghiên cứu về linh trưởng. Rào cản lớn hiện nay là một trường đại học công lập không có đủ khả năng để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng cần thiết để đưa vắc-xin ra thị trường.

Nguồn: Deborah Borfitz| News medical life sciences| May 8 2024| The University of Queensland