Các nhà khoa học phát triển tế bào lympho T trẻ hóa mạnh mẽ có nguồn gốc từ iPSC để điều trị ung thư cổ tử cung

Ung thư cổ tử cung là một trong những bệnh ác tính phổ biến nhất ảnh hưởng đến phụ nữ trên toàn thế giới. Chỉ riêng năm 2020, khoảng 600.000 phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh này và hơn 314.000 người chết vì căn bệnh này. Trong 99% trường hợp, tế bào ung thư cổ tử cung chứa vi rút u nhú ở người (HPV), và do đó, vắc xin HPV là cách hiệu quả để giảm thiểu nguy cơ phát triển căn bệnh này. Thật không may, các biện pháp phòng ngừa như vậy là vô ích đối với các bệnh ung thư đã hình thành, thường không thể chữa khỏi một khi chúng di căn hoặc tái phát.
May mắn thay, các nhà khoa học đã đạt được tiến bộ đáng kể trong việc phát triển một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh ung thư cổ tử cung: tế bào lympho T gây độc tế bào trẻ hóa (rejTs). Những tế bào lympho này có thể được thiết kế để nhắm vào các kháng nguyên đặc hiệu của HPV được biểu hiện chủ yếu ở các tế bào ung thư cổ tử cung, tạo thành một loại liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu. Lý tưởng nhất là rejT sẽ được tạo ra từ các tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) được thu thập từ chính bệnh nhân. Tuy nhiên, quá trình này không khả thi về mặt lâm sàng cả về thời gian và chi phí.
Trong bối cảnh đó, một nhóm nghiên cứu bao gồm Giáo sư trưởng Miki Ando, nghiên cứu sinh Yoshiki Furukawa và Trợ lý Giáo sư Midori Ishii từ Trường Y thuộc Đại học Juntendo, Nhật Bản, gần đây đã đạt được bước đột phá bằng cách phát triển các rejT mạnh mẽ có nguồn gốc từ iPSC để điều trị ung thư cổ tử cung. Công trình của họ được xuất bản trực tuyến vào ngày 12 tháng 12 năm 2023 trên tạp chí Cell Reports Medicine.
Nhóm nghiên cứu đã tìm cách giải quyết một trong những rào cản chính đối với các rejT có nguồn gốc từ iPSC dị sinh, đề cập đến các rejT được tạo ra từ các iPSC 'chuẩn hóa' thay vì có nguồn gốc từ các tế bào của bệnh nhân. Giáo sư Ando giải thích: "Ở những bệnh nhân ung thư cổ tử cung có hệ miễn dịch bình thường, vấn đề chủ yếu là sự đào thải các tế bào lympho T ngoại lai bởi các tế bào lympho T CD8+ hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) của người nhận." Hệ thống miễn dịch của bệnh nhân có xu hướng tấn công các rejT đặc hiệu của HPV đang điều trị trước khi chúng có thể vô hiệu hóa các tế bào ung thư.
Để khắc phục vấn đề này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng phương pháp chỉnh sửa gen "không sẹo" hai bước CRISPR-Cas9 trên iPSC có nguồn gốc từ dòng vô tính tế bào lympho T gây độc tế bào đặc hiệu cho HPV. Sửa đổi đầu tiên là loại bỏ tất cả các kháng nguyên HLA lớp I khỏi tế bào. Vai trò của các protein bề mặt này là trình diện các peptide cho tế bào lympho T CD8+, giúp loại bỏ kịp thời bất kỳ tế bào nào hiển thị các peptide lạ hoặc dị thường. Sau khi sửa đổi, về cơ bản các tế bào có thể tránh bị tế bào lympho T CD8+ phát hiện.
Sửa đổi thứ hai liên quan đến việc đưa ra biểu hiện hạn chế của hai kháng nguyên HLA cụ thể là HLA-A24 và HLA-E. Điều này cho phép các tế bào được biến đổi gen tránh được các cuộc tấn công từ các tế bào NK, vốn đặc biệt nhắm vào các tế bào thiếu các kháng nguyên bề mặt này. Bằng cách chọn HLA-A24, các tế bào được xử lý công nghệ sẽ tương thích một cách tự nhiên với một phần đáng kể dân số Nam Mỹ, Đông Á, Bắc Mỹ và Châu Âu.
Sau khi thực hiện những sửa đổi này bằng CRISPR-Cas9, các nhà nghiên cứu đã tạo ra sự biệt hóa của iPSC thành tế bào lympho T và kiểm tra khả năng chống lại các tế bào ung thư cổ tử cung của chúng trong khi trốn tránh các phản ứng miễn dịch dị sinh cả in vitro và in vivo. Những thí nghiệm này mang lại kết quả rất hứa hẹn, vì rejT được tạo ra không kích hoạt các cuộc tấn công từ tế bào T CD8+ hoặc tế bào NK đồng thời đạt được khả năng gây độc tế bào mạnh mẽ chống lại các tế bào khối u.
So với nhóm đối chứng, những con chuột được ghép tế bào ung thư cổ tử cung và được tiêm rejT chỉnh sửa gen sống sót lâu hơn và cho thấy kích thước khối u cũng như chỉ số tăng sinh giảm đáng kể. Để hiểu rõ hơn về tác dụng điều trị nâng cao của rejT, các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích trình tự RNA đơn bào. Những phân tích này tiết lộ rằng quần thể rejTs rất giàu tế bào T ghi nhớ trong mô, chúng thiết lập nơi cư trú trong niêm mạc cổ tử cung và mang lại sự bảo vệ mạnh mẽ hơn. Giáo sư Ando nhận xét: "Chúng tôi nhận thấy rằng khả năng gây độc tế bào chống lại ung thư cổ tử cung được tăng cường xảy ra thông qua tín hiệu TGFβ và tăng biểu hiện CD103."
Kết hợp lại với nhau, kết quả của nghiên cứu này cho thấy một phương pháp mạnh mẽ để biến rejT có nguồn gốc từ iPSC trở thành một lựa chọn khả thi để điều trị một trong những dạng ung thư phổ biến nhất. Giáo sư Ando kết luận: "Các rejT HPV được điều chế bằng HLA thu được bằng phương pháp của chúng tôi cung cấp một cách tiếp cận bền vững và đầy hứa hẹn hướng tới liệu pháp tế bào T 'có sẵn' thành công, có thể giúp khắc phục bệnh ung thư cổ tử cung. Chúng tôi đang lên kế hoạch bắt đầu thử nghiệm lâm sàng vào năm 2024."