Những phát hiện này, liên quan đến mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng như tiêu chảy nặng và mất nước, có thể mở đường cho các chiến lược mới để chống lại bệnh tả, một căn bệnh đe dọa hàng triệu người trên toàn thế giới.

Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Nature Communications, các nhà nghiên cứu đã kết hợp máy học (ML), mô hình chuyển hóa quy mô bộ gen (GSSM) và phân tích ba chiều (3D) để xác định các yếu tố di truyền thúc đẩy quá trình lây truyền vi khuẩn Vibrio cholera và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

 

Bối cảnh

Bệnh tả là một bệnh tiêu chảy cấp tính ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn cầu, với tỷ lệ tử vong đáng kể, đặc biệt là ở các vùng lưu hành như Bangladesh. V. cholera là vi khuẩn gây bệnh tả. Các biến thể trong nhóm huyết thanh O1 (các huyết thanh Inaba và Ogawa) của vi khuẩn, như BD-1 và BD-1.2, đã gây ra đợt bùng phát gần đây vào năm 2022.

Sự xuất hiện của các biến thể mới cho thấy vi khuẩn đang tiến hóa. Các đột biến gen làm tăng khả năng lây truyền và độc lực của vi khuẩn. Việc hiểu được các yếu tố di truyền khiến Vibrio trở nên gây bệnh hơn có thể tạo điều kiện cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới để giảm gánh nặng bệnh tật.

 

Về nghiên cứu

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã sử dụng GSMM và máy học với phân tích cấu trúc 3D để xác định các đột biến gen khiến V. cholerae dễ lây truyền và độc lực hơn.

Các nhà nghiên cứu đã phân tích 129 mẫu phân lập V. cholera từ các mẫu phân của những cá nhân nhập viện do tiêu chảy ở Bangladesh (các vùng Chittagong, Barisal, Khulna, Dhaka, Sylhet và Rajshahi) trong giai đoạn 2015-2021. Những người tham gia đã cung cấp dữ liệu lâm sàng bao gồm tiêu chảy, đau bụng, tần suất đi ngoài, mất nước và nôn mửa, ngoài độ tuổi và giới tính của họ.

Các nhà nghiên cứu đã nuôi cấy Vibrio cholera, sau đó phân tích huyết thanh với kháng thể đơn dòng. Giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) đã xác nhận các mẫu phân lập, đã trải qua thử nghiệm nhạy cảm với kháng sinh. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã phân tích dữ liệu WGS từ 1.140 mẫu phân lập V. cholera thu được từ Châu Phi, Ấn Độ, Yemen và Haiti.

Các nhà nghiên cứu đã điều tra đặc điểm di truyền của chủng BD-1.2. Phân tích di truyền bao gồm một số yếu tố quyết định, gen phụ, đặc điểm cốt lõi và đột biến hoặc đa hình một nucleotide (SNP). Các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích toàn bộ gen, bao gồm 218 mẫu phân lập được thu thập ở Bangladesh từ năm 2004 đến năm 2022, lấy từ Kho lưu trữ Nucleotide Châu Âu (ENA). Họ cũng đã thực hiện phân tích phát sinh loài.

Các mô hình học máy xác định xem có tồn tại mối tương quan giữa các đột biến gen trong chủng BD-1.2 và các triệu chứng lâm sàng hay không. Phân tích tương tác protein-protein đã nghiên cứu các protein mã hóa cho các gen liên quan đến các triệu chứng lâm sàng được ánh xạ vào cơ sở dữ liệu STRING. Phân tích thuật ngữ gen (GO) chú thích chức năng protein. Phân tích 3D cho phép phân tích cấu trúc và độ ổn định của protein. GSMM, phân tích biến thiên thông lượng (FVA) và phân tích cân bằng thông lượng (FBA) đã đánh giá tác động của các đột biến gen lên sự phát triển và chuyển hóa của V. cholera trong các mô hình iAM-Vc960 tổng quát và các mô hình cụ thể theo chủng. Các nhà nghiên cứu đã so sánh các phát hiện với 219 mẫu Vibrio cholera O1 từ Dhaka và Kolkata từ năm 2004 đến năm 2022.

 

Kết quả

Các đột biến trong các yếu tố liên hợp tích hợp liên quan đến SXT (SXT ICE), đảo gây bệnh Vibrio 1 (VPI-1), đảo đại dịch thứ bảy Vibrio II (VSP-II), tiểu đơn vị độc tố tả B (ctxB) và các alen gryA làm tăng khả năng lây truyền và độc lực của BD-2 và BD-1.2. Những thay đổi di truyền này tương quan với các triệu chứng lâm sàng và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Tương tác giữa các gen liên quan đến điều hòa phiên mã, độ ổn định của protein và quá trình chuyển hóa, bao gồm các gen như chuyển vị và lắp ráp mô-đun tiểu đơn vị T (tamA), protein 17-kilodalton (skp), cysteine ​​(cysG) và kênh phụ clorua (clcA), tăng cường sự xâm chiếm đường ruột và khả năng chịu axit của V. cholerae.

Các gen phụ như endonuclease (endA), B-cell lymphoma 2 (bcr_2), hdfR_4 và alcohol dehydrogenase (adh) chỉ có trong BD-1.2 đã cải thiện khả năng kháng kháng sinh và hình thành màng sinh học. Các nhà nghiên cứu đã xác định được 77 đột biến trong vùng mã hóa, được lập bản đồ thành 50 gen, bao gồm 12 gen phụ được chú thích, làm tăng khả năng lây truyền của BD-1.2. Nghiên cứu cho thấy sự chồng chéo của bốn gen phụ, 11 đột biến và một SNP liên gen giữa các yếu tố quyết định di truyền liên quan đến sự lây truyền và biểu hiện bệnh của BD-1.2.

Bốn SNP, 39 gen phụ và 17 đột biến có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của triệu chứng. Các SNP enoyl-acyl-carrier protein reductase (FabV) và glutathione synthetase (GshB) kháng triclosan làm tăng mức độ nghiêm trọng của triệu chứng. Các SNP trong gen yếu tố kéo dài dịch mã EF-Tu 1 (tufB), diaminopimelate epimerase (dapF) và colipase (clpS) có liên quan đến thời gian kéo dài triệu chứng. Các gen như dapF và gshB làm thay đổi đáng kể sự phát triển, thông lượng và năng suất chuyển hóa của V. cholera trong các mô hình tổng quát và cụ thể theo chủng.

Trong số 28 SNP cốt lõi liên quan đến các triệu chứng lâm sàng, 11 SNP khác nhau giữa BD-1.2 và BD-2. Hơn 50% đột biến cốt lõi và 11% gen phụ khác nhau đáng kể giữa hai biến thể. Gen protein kháng Tetracycline (TetA) và gen protein ức chế Tetracycline (tetR) là những gen kháng kháng sinh chiếm ưu thế ở BD-2 (98%).

Phân tích phát sinh loài cho thấy tryptophan ở vị trí thứ 249 trong BD-2, trong khi leucine chiếm vị trí đó trong BD-1.2. BD2 thiếu yếu tố giống đảo nhiễm sắc thể có thể cảm ứng bởi phage 1 (PLE1) được phát hiện trong BD-1.2. Nghiên cứu so sánh 1.134 mẫu phân lập từ 84 quốc gia đã xác nhận những phát hiện này.

 

Kết luận

Nghiên cứu này làm nổi bật quá trình tiến hóa di truyền của Vibrio cholerae, đặc biệt là ở Bangladesh, xác định các đột biến di truyền ở các gen cốt lõi và gen phụ làm tăng sự lây lan và độc lực của sinh vật.

Phân tích bộ gen cho thấy các biến thể về khả năng gây bệnh và cơ chế truyền bệnh giữa các biến thể alen BD-2 và BD-1.2 có tương quan với các triệu chứng lâm sàng. Tính phức tạp về mặt di truyền của V. cholera cho thấy cần phải có các kỹ thuật và chiến lược tiên tiến để kiểm soát các đợt bùng phát dịch tả.

 

Nguồn: News medical life sciences|By Pooja Toshniwal Paharia|Reviewed by Danielle Ellis, B.Sc.|Sep 26 2024

Đường dẫn: Xem tại đây