Một nhóm các nhà nghiên cứu quốc tế đã cung cấp chẩn đoán di truyền cho 30 cá nhân có tình trạng bệnh không được chẩn đoán trong nhiều năm mặc dù đã tiến hành xét nghiệm lâm sàng hoặc xét nghiệm di truyền rộng rãi. Nghiên cứu do các nhà nghiên cứu tại Baylor College of Medicine, National University of Singapore và các tổ chức hợp tác trên toàn thế giới thực hiện, đã xuất hiện trên Genetics in Medicine, tạp chí chính thức của American College of Medical Genetics and Genomics.

Calame đã ghi danh bệnh nhân vào chương trình nghiên cứu BCM GREGoR (Nghiên cứu về hệ gen để làm sáng tỏ di truyền của các bệnh hiếm gặp). "Chúng tôi đã phân tích lại dữ liệu di truyền và lâm sàng của bệnh nhân và điều đó đưa chúng tôi đến một gen, FLVCR1, và một bí ẩn y khoa cần giải quyết", Calame cho biết.

Một gen, nhiều tình trạng

Để cố gắng hiểu cách đột biến FLVCR1 hiếm gặp ở bệnh nhân có thể dẫn đến tình trạng này, Calame và các đồng nghiệp đã nghiên cứu tài liệu khoa học về gen này. Bằng chứng hiện tại chỉ ra rằng protein FLVCR1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất tế bào hồng cầu và vận chuyển choline và ethanolamine trong tế bào. Choline và ethanolamine rất quan trọng đối với tế bào. Chúng là tiền chất của phosphatidylcholine và phosphatidylethanolamine, tương ứng, cần thiết cho tính toàn vẹn của màng tế bào, hỗ trợ quá trình phân chia tế bào và các chức năng thiết yếu khác của tế bào.

Các nhà nghiên cứu khác đã nghiên cứu gen Flvcr1, tương đương với gen của người, trên các mô hình động vật. Họ phát hiện ra rằng việc loại bỏ gen này ở chuột có thể gây tử vong ở giai đoạn phôi. Calame cho biết: "Các phôi có nhiều dị tật xương ở đầu và chân tay và sản xuất hồng cầu bị khiếm khuyết, gợi nhớ đến bệnh thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA) ở người". "Nhưng điều này khác với những gì chúng tôi thấy ở bệnh nhân của mình".

Những bệnh nhân mắc DBA cũng bị dị tật xương. Điều thú vị là, mặc dù bằng chứng ở chuột chỉ ra FLVCR1 là gen gây ra DBA, nhưng gen này không được xác định là có vai trò ở bệnh nhân DBA vào thời điểm đó. Người ta đã phát hiện ra các gen khác gây ra tình trạng này.

Ngoài ra, các nghiên cứu khác đã tìm thấy các bản sao khiếm khuyết hiếm gặp của gen FLVCR1 ở những bệnh nhân mắc chứng mất điều hòa ở trẻ em hoặc người lớn, một tình trạng đặc trưng bởi khả năng kiểm soát cơ kém và mất phối hợp, những người này cũng gặp các vấn đề về cảm giác và viêm võng mạc sắc tố hoặc mất thị lực tiến triển. Những vấn đề này cũng không giống như những vấn đề mà Calame thấy ở bệnh nhân của mình.

"Chúng tôi rất tò mò. Một mặt, chúng tôi có một bệnh nhân bị đột biến FLVCR1 hiếm gặp và các tình trạng phát triển nghiêm trọng, động kinh và hoàn toàn không nhạy cảm với cơn đau, nhưng mặt khác, có những bệnh nhân bị đột biến hiếm gặp trên cùng một gen này biểu hiện một loạt các vấn đề khác", Calame cho biết. "Liệu những đột biến khác nhau của FLVCR1 đó có gây ra không chỉ một loạt mà là một loạt các đặc điểm mà chúng tôi quan sát thấy ở tất cả các bệnh nhân kết hợp lại không?"

Giải quyết bí ẩn về FLVCR1 mang lại câu trả lời cho bệnh nhân

Nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm câu trả lời cho bí ẩn này bằng cách kết hợp hai chiến lược. Một chiến lược là tăng số lượng bệnh nhân mà họ có thể nghiên cứu bằng cách xác định những cá nhân mắc các rối loạn phát triển thần kinh chưa được chẩn đoán và các biến thể gen FLVCR1 trong các tập dữ liệu lớn, chuyên biệt. Họ đã xác định bệnh nhân thông qua cơ sở dữ liệu Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics/BCM GREGoR, cơ sở dữ liệu phòng xét nghiệm chẩn đoán lâm sàng Baylor Genetics, GeneMatcher hoặc các phòng xét nghiệm chẩn đoán lâm sàng và nghiên cứu khác.

"Chúng tôi đã xác định được 30 bệnh nhân từ 23 gia đình không có quan hệ họ hàng với các biến thể FLVCR1 hiếm gặp", Calame cho biết.

Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy 22 biến thể gen, trong đó có 20 biến thể chưa từng được mô tả trước đây. Các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm các rối loạn phát triển nghiêm trọng với sự chậm phát triển sâu sắc, chứng đầu nhỏ (đầu nhỏ hơn nhiều so với dự kiến), dị tật não, động kinh và tử vong sớm. Những bệnh nhân bị ảnh hưởng nghiêm trọng có chung các đặc điểm, bao gồm thiếu máu và dị tật xương, với những con chuột không có gen Flvcr1 và DBA, vốn chưa từng được liên kết với FLVCR1 trước đây.

Chiến lược thứ hai để tìm ra câu trả lời cho bí ẩn y học này là mô tả các hậu quả về mặt chức năng của các biến thể FLVCR1 trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm với sự hợp tác của Tiến sĩ Long Nam Nguyen và các đồng nghiệp tại Trường Y khoa Yoon Long Lin, Đại học Quốc gia Singapore. Nhóm nghiên cứu muốn hiểu rõ hơn về tác động của các biến thể khác nhau mà họ tìm thấy ở bệnh nhân đối với quá trình vận chuyển choline và ethanolamine trong các tế bào trong phòng thí nghiệm. Họ phát hiện ra rằng các biến thể FLVCR1 làm giảm đáng kể quá trình vận chuyển choline và ethanolamine - lên đến một nửa quá trình vận chuyển được thấy ở các protein FLVCR1 bình thường. "Chúng tôi đề xuất rằng mức độ nghiêm trọng của bệnh phụ thuộc vào hoạt động vận chuyển còn lại của các biến thể FLVCR1 mà bệnh nhân mang", Calame cho biết.

Các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng choline là cần thiết cho sự phát triển thần kinh bình thường và sự thiếu hụt của nó cũng gây ra tình trạng thiếu máu, bệnh gan, chậm phát triển và suy giảm miễn dịch. "Sự phát triển thần kinh cũng bị gián đoạn do hấp thụ choline bị khiếm khuyết và chúng tôi đã chỉ ra rằng các biến thể ở bệnh nhân của chúng tôi làm giảm quá trình vận chuyển choline", Calame cho biết.

Nhìn chung, các phát hiện chứng minh rằng các biến thể FLVCR1 gây ra một loạt các vấn đề phát triển, từ các rối loạn phát triển đa cơ quan nghiêm trọng giống với DBA đến thoái hóa thần kinh khởi phát ở người lớn. Các biến thể được xác định ở bệnh nhân làm giảm quá trình vận chuyển choline và ethanolamine trong các tế bào trong phòng thí nghiệm, cho thấy rằng việc vận chuyển các phân tử này vào hệ thần kinh trung ương và ngoại biên là điều cần thiết để ngăn ngừa thoái hóa thần kinh và cần thiết cho quá trình phát triển thần kinh bình thường.

"Những phát hiện của chúng tôi cũng hỗ trợ việc nghiên cứu sâu hơn về giá trị điều trị tiềm năng của việc bổ sung choline hoặc ethanolamine trong các bệnh liên quan đến FLVCR1", Calame cho biết. "30 bệnh nhân mà chúng tôi xác định đã không được chẩn đoán trong nhiều năm; thật bổ ích khi có thể đưa ra lời giải thích cho tình trạng của họ."

Nghiên cứu này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp cận chẩn đoán các tình trạng bệnh hiếm gặp với góc nhìn rộng. "30 cá nhân bị ảnh hưởng nghiêm trọng được báo cáo ở đây đều đã trải qua quá trình giải trình tự exome hoặc bộ gen lâm sàng hoặc nghiên cứu, xác định các biến thể FLVCR1 đã báo cáo, nhưng trong mỗi trường hợp, các biến thể trước đó được cho là không đóng góp hoặc có ý nghĩa không chắc chắn do sự không phù hợp rõ ràng về các đặc điểm giữa các bệnh nhân", Calame cho biết. "Những giả định sai lầm như vậy minh họa cho tầm quan trọng của việc kết hợp dữ liệu sinh vật mô hình vào phân tích bộ gen được cá nhân hóa đối với các bệnh hiếm gặp và nhu cầu dự đoán các đặc điểm bệnh nhân nghiêm trọng hơn và nhẹ hơn liên quan đến từng gen bệnh để tối đa hóa năng suất xét nghiệm di truyền chẩn đoán."

Nguồn: News medical life sciences|Baylor College of Medicine|Nov 8 2024

Đường dẫn: Xem tại đây