Bệnh gan, cả cấp tính và mãn tính, tiếp tục đặt ra những thách thức lâm sàng đáng kể do tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Tổn thương gan cấp tính (ALI) do quá liều acetaminophen (APAP), tổn thương thiếu máu cục bộ-tái tưới máu gan (HIRI) và các tình trạng mãn tính như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và bệnh gan liên quan đến rượu (ALD) bị ảnh hưởng bởi các con đường trung gian do HMGB1. HMGB1 được giải phóng từ các tế bào gan bị tổn thương hoặc hoại tử và kích hoạt phản ứng viêm. Mức độ lưu thông của nó có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh trong các tình trạng gan, đánh dấu nó là một dấu ấn sinh học và mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn.

Cấu trúc và chức năng của HMGB1

HMGB1 là một protein nhân không phải histone với ba miền riêng biệt chịu trách nhiệm cho các chức năng liên kết DNA và điều hòa. Trong nhân, HMGB1 hỗ trợ sửa chữa DNA, duy trì nhiễm sắc thể và điều hòa chu kỳ tế bào. Sau khi được giải phóng ra ngoài tế bào, nó liên kết với các thụ thể như RAGE và TLR4, khuếch đại tín hiệu viêm và góp phần gây tổn thương gan thông qua hoạt hóa các tế bào miễn dịch. Ngoài ra, HMGB1 đóng vai trò trong quá trình tự thực, một quá trình không thể thiếu đối với sự sống còn của tế bào và tái tạo mô gan.

Các thụ thể và con đường truyền tín hiệu

Tương tác của HMGB1 với các thụ thể chính của nó, RAGE và TLR4, rất cần thiết cho vai trò của nó trong bệnh gan. Khi liên kết, các thụ thể này khởi tạo các con đường truyền tín hiệu tiền viêm như chuỗi NF-κB và protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK), làm trầm trọng thêm tình trạng viêm gan và tổn thương. Những tương tác này cũng góp phần vào sự tiến triển của các tình trạng như NAFLD, ALD và xơ gan. Điều quan trọng là trục HMGB1-RAGE cũng đóng vai trò trong ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u, trốn tránh miễn dịch và di căn.

Biến đổi sau dịch mã (PTM)

Sự đa dạng chức năng của HMGB1 được điều chỉnh mạnh mẽ bởi các PTM của nó, bao gồm acetylation, phosphorylation, oxy hóa và lactylation. Những biến đổi này kiểm soát việc giải phóng, định vị và hoạt động của HMGB1, tác động đến vai trò của nó trong bệnh gan. Ví dụ, quá trình acetylation của HMGB1 tạo điều kiện cho sự chuyển vị của nó từ nhân đến tế bào chất, góp phần gây viêm trong ALD và nhiễm trùng huyết. Quá trình phosphoryl hóa cũng hỗ trợ giải phóng HMGB1 ra ngoài tế bào, trong khi quá trình oxy hóa làm thay đổi tương tác của nó với các thụ thể, tăng cường quá trình xơ hóa và di chuyển tế bào khối u. Một PTM mới, lactylation, đã được liên kết với hoạt hóa đại thực bào trong HIRI, mở rộng thêm sự hiểu biết về các cơ chế điều hòa của HMGB1.

Vai trò của HMGB1 trong các bệnh gan cấp tính

Trong các bệnh gan cấp tính như tổn thương gan do APAP, HMGB1 đóng vai trò là chất trung gian chính của phản ứng miễn dịch, thúc đẩy sự tập hợp các bạch cầu trung tính và đại thực bào, làm trầm trọng thêm tổn thương gan. Con đường truyền tín hiệu HMGB1-TLR4 đặc biệt liên quan đến các chuỗi phản ứng viêm sau tổn thương gan. Các chiến lược điều trị nhắm vào HMGB1, chẳng hạn như kháng thể đơn dòng và chất ức chế giải phóng HMGB1, đã cho thấy triển vọng trong việc giảm tổn thương gan ở các mô hình động vật. Tương tự như vậy, trong HIRI, việc ức chế giải phóng HMGB1 đã có hiệu quả trong việc giảm thiểu tổn thương gan và tình trạng viêm, nhấn mạnh tiềm năng của nó như một mục tiêu điều trị.

Vai trò của HMGB1 trong các bệnh gan mãn tính

Trong các bệnh gan mãn tính như NAFLD và ALD, HMGB1 đóng vai trò kép tùy thuộc vào vị trí tế bào của nó. HMGB1 ngoại bào thúc đẩy các con đường viêm đẩy nhanh quá trình tiến triển từ tình trạng gan nhiễm mỡ đơn giản sang các dạng nghiêm trọng hơn như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Trong tế bào, HMGB1 dường như bảo vệ chống lại độc tính mỡ bằng cách duy trì cân bằng lưới nội chất (ER). Ngoài ra, trong xơ gan, HMGB1 kích hoạt các tế bào sao gan (HSC), góp phần vào phản ứng xơ hóa, trong khi điều chỉnh phản ứng miễn dịch thông qua phân cực đại thực bào làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa.

Tiềm năng điều trị

Do HMGB1 có vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của bệnh gan, các chiến lược điều trị nhằm điều chỉnh quá trình giải phóng, chức năng hoặc tương tác thụ thể của nó đã thu hút được sự quan tâm. Các kháng thể anti-HMGB1, chất ức chế phân tử nhỏ và các hợp chất tự nhiên như curcumin và glycyrrhizin cho thấy tiềm năng làm giảm tình trạng viêm gan và xơ gan. Hơn nữa, việc nhắm mục tiêu vào các PTM cụ thể của HMGB1, chẳng hạn như acetylation và lactylation, mở ra những hướng đi mới cho các can thiệp điều trị, đặc biệt là trong điều trị xơ gan và HCC.

Kết luận

HMGB1 là một yếu tố không thể thiếu trong bệnh gan, ảnh hưởng đến cả con đường viêm và xơ gan. Vai trò của nó trong tổn thương gan cấp tính, các tình trạng mãn tính và ung thư gan khiến nó trở thành mục tiêu chẩn đoán và điều trị có giá trị. Nghiên cứu đang được tiến hành về cơ chế truyền tín hiệu, PTM và tương tác thụ thể của HMGB1 hứa hẹn sẽ mang lại các phương pháp điều trị mới cho các bệnh về gan. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng để nhận ra đầy đủ tiềm năng điều trị của việc nhắm mục tiêu vào HMGB1.

Nguồn: News medical life sciences| Xia & He Publishing Inc.|Nov 08 2024

Đường dẫn: Xem tại đây