Polyomavirus BK, hay BKPyV, là nguyên nhân chính gây ra tình trạng suy thận ghép. Không có loại thuốc hiệu quả nào để điều trị BKPyV. Nghiên cứu tại Đại học Alabama ở Birmingham tiết lộ những khía cạnh mới về quá trình sao chép BKPyV, cung cấp các mục tiêu thuốc có thể để bảo vệ thận ghép.

Để hiểu rõ hơn về quá trình sao chép BKPyV và cách ngăn ngừa, các nhà nghiên cứu tại Khoa Vi sinh của UAB đã công bố một phân tích tế bào đơn lẻ về nhiễm trùng BKPyV trong các tế bào thận nguyên phát. Phát hiện của họ trái ngược với hiểu biết lâu nay về các sự kiện phân tử cần thiết để sản xuất BKPyV và họ đưa ra các mục tiêu thuốc mới, có khả năng hiệu quả để bảo vệ thận ghép, Sunnie Thompson, Tiến sĩ, phó giáo sư cho biết. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí PLOS Pathogens.

Chỉ với bảy gen, polyomavirus BK phải sử dụng bộ máy sao chép DNA của tế bào chủ để tạo ra virus mới. Mặc dù virus này đã được phát hiện cách đây hơn 50 năm, nhưng người ta biết rất ít về cách BKPyV tiếp cận được bộ máy sao chép của tế bào.

Mô hình phổ biến cho thấy BKPyV biểu hiện một loại protein gọi là kháng nguyên khối u lớn, hay TAg, vào giai đoạn đầu của quá trình nhiễm trùng. Người ta cho rằng việc biểu hiện sớm TAg sẽ thúc đẩy các tế bào thận sao chép DNA của tế bào. Điều này được cho là sẽ giúp virus tiếp cận được với bộ máy sao chép mà nó cần. Điều này có nghĩa là TAg sẽ phải được biểu hiện trước khi các tế bào bắt đầu sao chép DNA của chúng.

Nhưng khi Needham, nghiên cứu sinh của Thompson, thực hiện phân tích chu kỳ tế bào đơn trên các tế bào thận bị nhiễm BKPyV, họ đã rất ngạc nhiên khi thấy biểu hiện TAg không thể phát hiện được trước vòng sao chép DNA tế bào đầu tiên. Thay vào đó, nồng độ TAg tăng gấp 100 lần khi các tế bào hoàn thành vòng sao chép DNA đầu tiên. Thực tế là TAg được biểu hiện sau khi sao chép DNA cho thấy nó được biểu hiện quá muộn để có thể thúc đẩy các tế bào sao chép DNA của chúng.

Biểu hiện TAg và sao chép virus xảy ra sau vòng sao chép DNA của vật chủ đầu tiên và biểu hiện TAg cũng phụ thuộc vào việc tế bào trải qua vòng sao chép đầu tiên. Nếu Needham ức chế vòng sao chép DNA tế bào đầu tiên này bằng cách sử dụng chất ức chế chỉ ảnh hưởng đến quá trình sao chép DNA của tế bào nhưng không ảnh hưởng đến quá trình sao chép virus, TAg sẽ không bao giờ được biểu hiện và virus sẽ không được sản xuất. Tuy nhiên, nếu ông ức chế quá trình sao chép DNA sau vòng sao chép đầu tiên khi TAg đã được biểu hiện, thì quá trình sao chép vật chủ không còn cần thiết để duy trì biểu hiện TAg hoặc sản xuất virus nữa.

Thompson cho biết "vì biểu hiện TAg là hoàn toàn cần thiết cho quá trình sao chép virus, điều này cho thấy rằng việc ức chế tổng hợp DNA tế bào thận ngay sau khi nhiễm trùng có thể ngăn ngừa quá trình sao chép BKPyV".

Trong các chi tiết khác, các nhà nghiên cứu UAB phát hiện ra rằng, sau khi TAg được biểu hiện, vi-rút duy trì một môi trường sao chép dựa trên bộ máy và bộ điều chỉnh chu kỳ tế bào vật chủ bình thường. Người ta biết rằng nhiễm trùng BKPyV ngăn cản sự phân chia tế bào, dẫn đến nhân tế bào mở rộng chứa đầy DNA từ nhiều vòng sao chép DNA tế bào mà không cần phân chia tế bào. Sẽ cần nhiều thí nghiệm hơn để xác định xem biểu hiện TAg mạnh mẽ xảy ra sau một vòng sao chép DNA vật chủ có phải là yếu tố thúc đẩy các tế bào tái nhập quá trình sao chép DNA tế bào và tạo ra nhiều bản sao DNA tế bào và virus hơn hay không, thay vì trải qua quá trình phân chia tế bào.

Nghiên cứu này cho thấy rằng các chất ức chế chống lại các protein tế bào cần thiết để duy trì quá trình sao chép lại sẽ có hiệu quả trong việc điều trị các tế bào thận đang sao chép tích cực BKPyV mà không ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào bình thường. Việc nhắm mục tiêu vào protein vật chủ làm giảm khả năng vi-rút phát triển khả năng kháng thuốc vì chúng không có khả năng kiểm soát di truyền đối với mục tiêu thuốc.

Thompson cho biết vẫn còn nhiều điều chúng ta chưa hiểu về cách BKPyV phụ thuộc vào hoặc thúc đẩy các tế bào thận này bắt đầu sao chép DNA. Những điều này bao gồm việc hiểu cách sao chép DNA được kích hoạt sau khi nhiễm BKPyV; nếu không phải do biểu hiện sớm của TAg, thì bằng cách nào? Hơn nữa, các cơ chế điều chỉnh sự tái hoạt hóa BKPyV trong thận người và các chi tiết về vòng đời của vi-rút trong cơ thể sống vẫn chưa được giải đáp.

Đồng tác giả với Thompson và Needham trong nghiên cứu, "Phân tích tế bào đơn cho thấy pha S của vật chủ thúc đẩy biểu hiện kháng nguyên T lớn trong quá trình nhiễm polyomavirus BK", là Sarah E. Perritt, Khoa Vi sinh vật học của UAB.

Hỗ trợ đến từ các khoản tài trợ AI123162, AI178734 và GM008111 của Viện Y tế Quốc gia.

Tại UAB, Vi sinh vật học là một khoa trong Trường Y khoa Marnix E. Heersink.

Nguồn: News medical life sciences| University of Alabama at Birmingham| Dec 6 2024

Đường dẫn: xem tại đây