Ruột của chúng ta là nơi cư trú của hàng nghìn tỷ vi khuẩn, và nghiên cứu trong vài thập kỷ qua đã xác định được tầm quan trọng của chúng đối với sinh lý của chúng ta - trong sức khỏe và bệnh tật. Một nghiên cứu mới từ các nhà nghiên cứu EMBL Heidelberg cho thấy vi khuẩn đường ruột có thể gây ra những thay đổi phân tử sâu sắc ở một trong những cơ quan quan trọng nhất của chúng ta - não.

Nghiên cứu mới, được công bố trên tạp chí Nature Structural and Molecular Biology, là nghiên cứu đầu tiên chỉ ra rằng vi khuẩn sống trong ruột có thể ảnh hưởng đến cách protein trong não bị carbohydrate biến đổi - một quá trình gọi là glycosyl hóa. Nghiên cứu này được thực hiện nhờ một phương pháp mới mà các nhà khoa học phát triển - DQGlyco - cho phép họ nghiên cứu glycosyl hóa ở quy mô và độ phân giải cao hơn nhiều so với các nghiên cứu trước đây.

Một cách mới để đo glycosyl hóa

Protein là những chú ngựa thồ của tế bào và là khối xây dựng chính của chúng. Ngược lại, đường, hay carbohydrate, là một trong những nguồn năng lượng chính của cơ thể. Tuy nhiên, tế bào cũng sử dụng đường để biến đổi protein về mặt hóa học, làm thay đổi chức năng của chúng. Quá trình này được gọi là glycosyl hóa.

"Glycosyl hóa có thể ảnh hưởng đến cách các tế bào bám vào nhau (bám dính), cách chúng di chuyển (vận động) và thậm chí cách chúng giao tiếp với nhau (giao tiếp)", Clément Potel, tác giả đầu tiên của nghiên cứu và Nhà khoa học nghiên cứu của Nhóm Savitski giải thích. "Nó liên quan đến quá trình sinh bệnh của một số bệnh, bao gồm ung thư và rối loạn thần kinh".

Tuy nhiên, glycosyl hóa theo truyền thống là quá trình rất khó nghiên cứu. Chỉ một phần nhỏ protein trong tế bào được glycosyl hóa và việc cô đặc đủ số lượng protein này trong một mẫu để nghiên cứu (một quá trình được gọi là 'làm giàu') có xu hướng tốn nhiều công sức, tốn kém và mất thời gian.

DQGlyco sử dụng các vật liệu phòng thí nghiệm dễ kiếm và giá rẻ, chẳng hạn như hạt silica chức năng hóa, để làm giàu có chọn lọc các protein glycosyl hóa từ các mẫu sinh học, sau đó có thể xác định và đo lường chính xác. Áp dụng phương pháp này cho các mẫu mô não từ chuột, các nhà nghiên cứu có thể xác định hơn 150.000 dạng protein glycosyl hóa ('proteoform'), tăng hơn 25 lần so với các nghiên cứu trước đây.

Bản chất định lượng của phương pháp mới có nghĩa là các nhà nghiên cứu có thể so sánh và đo lường sự khác biệt giữa các mẫu từ các mô, dòng tế bào, loài khác nhau, v.v. Điều này cũng cho phép họ nghiên cứu mô hình 'vi dị hợp tử' - hiện tượng mà cùng một phần của protein có thể được sửa đổi bởi nhiều (đôi khi là hàng trăm) nhóm đường khác nhau.

Một trong những ví dụ phổ biến nhất về vi dị hợp tử là nhóm máu người, trong đó sự hiện diện của các nhóm đường khác nhau trên protein trong tế bào hồng cầu quyết định nhóm máu (A, B, O và AB). Điều này đóng vai trò chính trong việc quyết định sự thành công của việc truyền máu từ cá nhân này sang cá nhân khác.

Phương pháp mới cho phép nhóm xác định tính không đồng nhất vi mô như vậy trên hàng trăm vị trí protein. "Tôi nghĩ rằng sự phổ biến rộng rãi của tính không đồng nhất vi mô là điều mà mọi người luôn cho là đúng nhưng chưa bao giờ được chứng minh rõ ràng, vì bạn cần phải có đủ phạm vi bao phủ của các protein glycosyl hóa để có thể đưa ra tuyên bố", Mira Burtscher, một tác giả đầu tiên khác của nghiên cứu và là nghiên cứu sinh tiến sĩ của Nhóm Savitski cho biết.

 

Từ ruột đến não

Với độ chính xác và sức mạnh của phương pháp, các nhà nghiên cứu đã quyết định sử dụng nó để giải quyết một câu hỏi sinh học nổi bật. Sau đó, họ đã hợp tác với nhóm của Michael Zimmermann tại EMBL để kiểm tra xem hệ vi sinh vật đường ruột có ảnh hưởng gì đến các dấu hiệu glycosyl hóa mà họ đã quan sát thấy trong não hay không. Cả Zimmermann và Savitski đều là một phần của Chủ đề chuyển tiếp hệ sinh thái vi sinh vật tại EMBL, được giới thiệu bởi chương trình 'Phân tử đến hệ sinh thái' của EMBL năm 2022-26.

"Người ta biết rằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể ảnh hưởng đến các chức năng thần kinh, nhưng các chi tiết phân tử vẫn chưa được biết rõ", Potel cho biết. "Glycosyl hóa liên quan đến nhiều quá trình, chẳng hạn như dẫn truyền thần kinh và hướng dẫn sợi trục, vì vậy chúng tôi muốn kiểm tra xem đây có phải là cơ chế mà vi khuẩn đường ruột ảnh hưởng đến các con đường phân tử trong não hay không".

Điều thú vị là nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng khi so sánh với 'chuột không có vi khuẩn', tức là chuột được nuôi trong môi trường vô trùng sao cho chúng hoàn toàn không có bất kỳ vi khuẩn nào trong và trên cơ thể, những con chuột được nuôi bằng các loại vi khuẩn đường ruột khác nhau có các kiểu glycosyl hóa khác nhau trong não. Các kiểu thay đổi này đặc biệt rõ ràng ở các protein được biết là quan trọng đối với các chức năng thần kinh, chẳng hạn như xử lý nhận thức và tăng trưởng sợi trục.

Các tập dữ liệu của nghiên cứu này được cung cấp công khai thông qua một ứng dụng chuyên dụng mới dành cho các nhà nghiên cứu khác. Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng tò mò liệu dữ liệu có thể được sử dụng để đưa ra dự đoán về các vị trí glycosyl hóa hay không, đặc biệt là ở các loài khác nhau. Để làm được điều này, họ đã sử dụng các phương pháp tiếp cận học máy như AlphaFold – công cụ dựa trên AI để dự đoán cấu trúc protein được công nhận với Giải Nobel Hóa học năm 2024.

"Bằng cách đào tạo các mô hình trên dữ liệu chuột, chúng tôi có thể bắt đầu dự đoán những gì có thể là sự thay đổi của các vị trí glycosyl hóa ở người, ví dụ," Martin Garrido, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong nhóm Savitski và Saez-Rodriguez tại EMBL và là một tác giả đầu tiên khác của nghiên cứu cho biết. "Nó có thể rất hữu ích cho những người nghiên cứu các sinh vật khác để giúp họ xác định các vị trí glycosyl hóa trong các protein mà họ quan tâm."

Các nhà nghiên cứu cũng đang nỗ lực áp dụng phương pháp mới để trả lời các câu hỏi sinh học cơ bản hơn và để hiểu vai trò chức năng của glycosyl hóa trong tế bào.

Nguồn: News medical life sciences|European Molecular Biology Laboratory|Feb 10 2025

Đường dẫn: Xem tại đây